乳腺癌是威胁中国女性健康的排名第一的恶性肿瘤。近年来，尽管乳腺癌的总体预后情况有了很大改善，但其中三阴性乳腺癌（TNBC）的预后依旧较差，IV期患者的五年生存率仍低于20%。深入研究不同病理亚型乳腺癌的分子突变图谱有助于改善晚期患者的预后及治疗方案。慧渡医疗与北京大学肿瘤医院李惠平教授团队开展长期合作，深入探索各亚型乳腺癌患者的液态活检分子突变图谱，最新的研究进展发表在Journal of Translational Medicine。
本研究纳入了141例IV期女性乳腺癌患者。经过病理学分子分型鉴定，HR+、HER2+和TNBC患者的比例分别为41.1%（58/141）、31.2%（44/141）和27.7%（39/141）。患者依照相关临床指南接受一线标准治疗，并根据RECIST 1.1标准，每2-3个月进行一次疗效评估。所有患者在治疗前采集外周血，同时对其中21例患者的转移灶进行了穿刺取样，用于验证血浆样本和组织样本的一致性。此外，对于其中31例患者，在治疗随访中还进行了多次外周血采集，以探究ctDNA突变的动态变化情况。所有液态活检样本均采用慧渡医疗的152基因的PredicineCARE™进行全面的检测。
患者治疗前的基线液态活检样本中，共检出65个基因的267个体细胞突变，111（78.7%）例患者至少携带一个体细胞突变；其中突变频率最高的基因是TP53、PIK3CA、ERBB2和FGFR1。在4%的HR+患者中可检出ESR1基因的热点突（D538G、Y537S/N/C）。基线样本中还检测到32个基因发生了拷贝数变异（CNV），包括ERBB2、FGFR1和PIK3CA基因的扩增，CDKN2A、CDH1和BRCA1基因的缺失。
该研究对21位患者配对的血浆样本和转移灶组织样本的检测结果进行比较后发现，关键癌症驱动基因上发生的突变在两种样本类型中具有高度一致性：PIK3CA基因突变分别在10例组织和其中配对的6例血浆样本中检出；TP53基因突变分别在9例组织和7例血浆样本突变，其中5例是配对的；ERBB2基因扩增分别在6例组织和6例血浆样本中检出，其中5例是配对的。这些结果提示血浆样本或可替代组织活检，反映出转移灶中的关键变异情况。
研究还结合患者标准治疗疗效，进一步分析基因突变在预后和疗效评估方面的应用价值。不同亚型的患者中，PIK3CA和TP53基因突变与HR+患者对一线治疗耐药表现出一定相关（P=0.05）。在HER2+患者中，FGFR1/2/3基因突变也与患者的耐药表现出相关的趋势，尽管并不显著（P=0.07）；而在TNBC患者中，携带TP53或PIK3CA突变患者的OS（总生存期）显著短于不携带突变的患者的OS。
此外，研究者们还探讨了不同亚型的患者间肿瘤（ctDNA）含量、bTMB（血液肿瘤突变负荷）等标志物与预后的关系。HER2+的晚期乳腺癌患者的肿瘤含量显著高于HR+和TNBC患者，而在TNBC患者中肿瘤含量高的患者的PFS显著短于肿瘤含量低的患者。bTMB在所有患者中的平均值为24.8，不同亚型间没有显著差异。HER2+的耐药患者的bTMB显著高于敏感患者的bTMB，但在HR+和TNBC患者中并未观察到这种差异，提示bTMB值可能与HER2+患者对一线治疗的疗效相关。在总体人群中，Cox回归分析显示高bTMB患者的PFS和OS显著短于低bTMB患者；在不同亚型中，bTMB高的HER2+和TNBC患者的PFS显著短于bTMB低的患者。
最后，通过对32例患者随访采集的血浆样本进行动态分析，研究发现不同亚型乳腺癌的分子图谱动态变化存在特异性，为未来乳腺癌MRD研究和应用具有重要的临床价值。在部分进展的HR+和TNBC患者中，患者血浆中检出了基线没有的TP53、PIK3CA和ESR1突变，FGFR1基因扩增和CDKN2A基因缺失等继发性新发突变，显示这些患者的耐药机制与这些新发突变有关；而在一些疾病进展的HER2+患者中并未发现上述继发性突变。这些研究成果提示不同亚型患者的ctDNA长期动态随访结果有明显差异，个性化设计或者进行更为全面的基因检测才具有更精准的临床价值。
这项研究采用慧渡医疗新一代液态活检技术检测患者ctDNA的变化，分析了三种常见病理亚型的晚期乳腺癌的基因组突变谱特征，并发现患者的血浆ctDNA与转移灶突变谱表现出较高一致性，不同亚型中的特定基因变异，以及ctDNA特征（肿瘤含量，bTMB）可能与疗效和预后相关，并通过患者的长期液态活检动态分析发现不同亚型的耐药突变的差异。这些研究结果对于推动乳腺癌液态活检的临床应用具有重要价值。