近日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO, European Society for Medical Oncology ）精准医学工作组在Annals of Oncology上发表了关于液态活检尤其是ctDNA检测运用于肿瘤临床的指导意见。
工作组从临床对液态活检技术的分析有效性、临床有效性和临床效用的要求出发，系统回顾了目前血浆ctDNA（circulating tumour DNA，循环肿瘤DNA）的检测性能表现和在肿瘤临床实践不同阶段中的应用证据，既肯定了ctDNA在晚期肿瘤分型中的临床应用，同时也指出其在早期肿瘤诊断中的潜在应用价值，及更多相关真实世界临床研究开展的必要性，为ctDNA应用于肿瘤临床实践提供了珍贵的参考意见，同时也为今后的临床研究及检测技术开发提供了方向性指导。
文章首先介绍血浆中ctDNA的来源以及关键生物学特征，指出影响ctDNA含量的关键因素，如肿瘤类型、疾病负荷、肿瘤微环境等。同时详细分析了假阴性和假阳性ctDNA检测结果出现的原因，并强调一款检测产品在检测不同类型的突变时的敏感性表现差异可能较大，指出克隆性造血（CHIP）和胚系突变是导致假阳性的主要生物性因素，分析性能合格是对一款临床检测产品的基本要求。
接下来，工作组系统回顾了ctDNA在肿瘤临床实践不同方向的应用现状以及亟待解决的问题。
相对于组织活检，ctDNA具有无创、采样快捷方便、样本更易处理等优势，因此非常适合需要快速给予紧急治疗方案的侵袭性肿瘤患者，以及无法获得组织的患者。此外，ctDNA还支持多次连续采样，并能克服肿瘤转移灶和原发灶之间的空间异质性，因此更适合转移性患者的分型。
来自肺癌、胆管癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等瘤种中的大量证据已经证明ctDNA在晚期患者分型中的卓越性能，因此工作组推荐ctDNA用于晚期肿瘤中的SNV和小片段InDel检测。由于检测体细胞的拷贝数变异时要求的ctDNA含量较高，因此建议优先使用肿瘤组织分析这类变异。对于可变剪接变异和融合，工作组则推荐使用组织样本分析RNA。之后工作组又分别以肺癌、胆管癌、乳腺癌、上消化道肿瘤、结直肠癌和前列腺中的I类突变为例，详细介绍了检测这些变异时的注意事项。
主要分为两个方向：一方面由于ctDNA的半衰期短，以及可无创重复采样的优点，可以被用来在治疗过程中实时监测疾病。已有研究表明ctDNA的动态变化可以早于临床和影像学证据，反映出患者对治疗的响应情况。从目前的证据来看，在不同类型肿瘤中，对不同治疗手段（化疗/靶向疗法/免疫治疗）响应的患者在开始治疗后的几周内都可检出ctDNA水平的下降。从目前的临床证据来看，ctDNA比常规使用的血清学指标更准确。此外，越来越多的证据支持跟踪血浆中的ctDNA水平可以评估免疫治疗的预后和疗效。
另一方面ctDNA可以早于临床证据提示患者由于出现新的耐药突变可能出现疾病进展。这一点已经在结直肠癌和乳腺癌中的靶向治疗和内分泌治疗实践中得到充分运用，根据耐药突变的检出情况，及时为患者提供最佳的治疗方案。然而目前仍需要开展更多研究来定义ctDNA动态评估的的最佳采样时间点和阈值，确定临床进展前的耐药突变监测频率，并证明患者可以从ctDNA监测中获益。
工作组认为越来越多的证据支持ctDNA用于MRD检测和复发监控。在早期乳腺癌、结直肠癌、肺癌和膀胱癌中都有研究报道治疗结束时存在ctDNA残留或在监测期间检出DNA都与复发风险增加相关。他们认为目前ctDNA在不同肿瘤中用于MRD和分子复发检测时的特异性表现较为理想（经常≥90%），而敏感性仍待进一步提高（往往低于50%）。
工作组认为该应用方向目前仍需要更多大规模人群研究提供证据。由于早期肿瘤释放的ctDNA量往往很低，因此ctDNA用于早期诊断在技术上依旧存在挑战。但工作组认为目前ctDNA联合蛋白标志物、基因组片段化特征、以及基因组甲基化特征已经取得了理想的检测特异性和较为理想的敏感性，有待开展更大的真实人群筛查研究进行验证。
慧渡医疗是一家专注于液态活检的基因检测公司，采用国际首创的cfDNA+cfRNA的基因雷达技术，针对外周血开发的PredicineCARE™、PredicineATLAS™、PredicineRNA™等多款基因检测产品，具有灵敏度高和样本要求量低的优势。慧渡医疗液态活检产品在BMS对5款国际认可度高的大panel液态活检产品开展的性能测试中，表现卓越（点击查看原文）。PredicineBEACON™是一款可以在没有肿瘤组织的情况下，采用血浆或尿液作为基线样本，实现个性化MRD检测的基因检测产品。慧渡医疗已经与上海仁济医院、梅奥诊所、莫纳什大学等知名机构，以及罗氏、阿斯利康、BMS等知名药企开展了多项合作研究，为新一代液态活检技术服务全球肿瘤患者打下了坚实的基础。