雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）已成为治疗局部晚期前列腺癌和转移性前列腺癌的标准疗法。在前列腺癌的治疗实践中，ADT经常与其他靶向AR信号通路的药物，如第一代雄激素受体抑制剂（ARI）比卡鲁胺，第二代ARI恩杂鲁胺，CYP17酶抑制剂阿比特龙等联合使用。然而多数患者在经过数月或数年的ADT治疗后，疾病会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并最终进展为预后极差的转移性CRPC（mCRPC）。
AR通路再激活是最常见的ADT和ARI治疗耐药机制，具体变异类型包括AR蛋白过表达、AR基因扩增、AR可变剪接变异（AR-Vs，尤其是AR-V7变体）、LBD区点突变、AR共调节因子异常、肾上腺来源的DHT合成等[1, 2, 3]。NCCN指南推荐阿比特龙或恩杂鲁胺治疗失败的mCRPC患者，接受AR-V7检测以帮助制定下一步治疗方案，表达AR-V7变体的患者更能从紫杉烷类（多西他赛和卡巴他赛）的治疗中获益。与AR蛋白DBD结构域具有一定同源性的其它类固醇激素受体，可以通过旁路激活AR，如有报道称糖皮质激素受体（GR）可以诱导部分AR靶基因的转录，导致对恩杂鲁胺和阿比特龙耐药[4, 5]。此外，肿瘤发生神经内分泌分化不再依赖AR，也会导致患者对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药，并且这类患者的肿瘤组织中往往能检出RB1、TP53和PTEN基因的缺失或突变[6]。
与组织活检相比，ctDNA具有创伤小、更容易进行多次连续采样和克服组织异质性的优点，因此是研究前列腺癌患者耐药机制的得力工具。今年四月份知名药企BMS公布的五款ctDNA 大panel产品检测性能的比较结果表明，慧渡医疗的600基因PredicineATLAS™液态活检产品在检测性能方面遥遥领先（点击查看原文）。慧渡医疗还与多家国际知名肿瘤研究机构在前列腺癌中开展了多项研究合作，其中两项研究的成果发表在知名泌尿系统肿瘤杂志European Urology（2021年影响因子24.267）上。慧渡医疗的DNA和RNA新一代液态活检产品在这些研究中发挥了积极的作用。
慧渡医疗携手澳大利亚蒙纳士大学和梅奥诊所，使用慧渡医疗的ctDNA+ctRNA联合液态活检的GeneRADAR技术，深入研究了接受ARIs治疗或紫杉烷类化疗的mCRPC患者血浆游离DNA和RNA（cfDNA和cfRNA）中AR基因的突变特征及其临床意义。研究者们发现在澳大利亚队列中，54%（36/67）的患者中可检测到基线水平的AR异常，其中主要为AR拷贝数增加（26/67），其次是点突变（24%，16/67）；分析cfRNA发现29%（17/59）的患者中可检出AR-V7或AR-V9变体；AR基因的突变分布情况在梅奥队列中类似。此外，他们还发现无论在澳大利亚队列还是梅奥队列中，基线水平的AR拷贝数增加同时伴随AR-Vs表达都与患者的预后差显著相关（点击查看原文）。
在另一项评估立体定向消融放疗（stereotactic ablative body radiotherapy, SABR）联合avelumab 免疫治疗在既往治疗进展的mCRPC患者中的疗效和安全性的II期临床研究中，研究者利用慧渡医疗的新一代液态活检产品PredicineCARE™和 PredicineRNA™，分析了其中16例mCRPC患者血浆cfDNA/cfRNA变异与疗效的关系，结果发现基线存在AR基因扩增和AR-Vs的患者的疾病控制率较低，并且在其中一例观察到AR拷贝数增加的患者中同时观察到TP53/PTEN基因缺失和AURKA拷贝数增加，提示患者肿瘤组织出现神经内分泌分化（点击查看原文）。
慧渡医疗是一家专注于液态活检的基因检测公司，其针对外周血开发的基因检测产品具有灵敏度高和样本量要求量低的优势。在泌尿系统肿瘤领域，慧渡医疗基于ctDNA开发的液态活检产品和MRD检测产品已经与上海仁济医院、梅奥诊所、莫纳什大学等知名机构开展了多项合作研究，为新一代液态活检技术服务全球肿瘤患者打下了坚实的基础。
参考文献：
[1] Sharifi N. 2013. Mechanisms of androgen receptor activation in castration-resistant prostate cancer. Endocrinology 154: 4010–4017. [2] Paschalis A, Sharp A, Welti JC, et al. Alternative splicing in prostate cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Nov;15(11): 663-675. [3] Watson PA, Arora VK, Sawyers CL. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer. 2015 Dec;15(12): 701-11. [4] Arora VK, Schenkein E, Murali R, et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell. 2013 Dec 5;155(6): 1309-22. [5] Efstathiou E, et al. Biological heterogeneity in localized high-risk prostate cancer (LHRPC) from a study of neoadjuvant abiraterone acetate plus leuprolide acetate (LHRHa) versus LHRHa. ASCO Annual Meeting. 2015: abstract 5005. [6] Small EJ, Huang J, Youngren J, et al. Characterization of neuroendocrine prostate cancer (NEPC) in patients with meta-static castration resistant prostate cancer (mCRPC) resistant to abiraterone (Abi) or enzalutamide (Enz): preliminary results from the SU2C/PCF/AACR West Coast Prostate Cancer Dream Team (WCDT) ASCO Annual Meeting Proceedings: abstract 5003. 2015.