（图片来源：Subramanian J, Katta A, Masood A, Vudem DR, Kancha RK., Oncologist. 2019 Dec;24(12):e1303-e1314）
FDA加速批准了T-DXd（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）用于既往接受过一线系统治疗的，携带ERBB2激活突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。除了T-DXd，NCCN指南还推荐T-DM1用于ERBB2突变的NSCLC患者。基于poziotinib在两项临床研究中较理想的疗效表现[2,3]，FDA授予poziotinib治疗HER2 exon20突变阳性NSCLC的快速审批通道资格；目前正在ERBB2 ex20突变的晚期和转移性NSCLC患者中开展poziotinib的三期临床研究（NCT05378763）。吡咯替尼是恒瑞研发的一款不可逆性HER2/EGFR双靶点抑制剂，已经被NMPA批准用于治疗既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性HER2+乳腺癌患者。有案例报道两例经化疗和免疫治疗失败的，分别携带ERBB2基因p.G778_S779insCPG和p.G780_P781dupGSP突变的肺腺癌患者在接受吡咯替尼治疗后，均观察到PR、PFS分别为12.8和12.5个月[4]。目前有多个正在ERBB2突变的NSCLC患者中开展的评估吡咯替尼单独治疗或组合治疗的疗效的II/III期临床研究, 如NCT04144569、NCT04447118、NCT04382300等。
在往期的乳腺癌系列中，我们曾详细介绍过ERBB2扩增的乳腺癌（HER2+BC）（点击查看原文）；现在我们来了解一下乳腺癌中的ERBB2激活突变。ERBB2激活突变在原发性乳腺癌中并不常见（2–5%），但在转移性患者中的频率略高[5,6]。有报道认为ERBB2激活突变可能与乳腺癌患者经内分泌治疗后发生获得性耐药相关[7]。在SUMMIT研究和MutHER研究中，neratinib联合氟维司群在HER2突变阳性，HR+的转移性乳腺癌患者中的临床获益率都达到了30%以上，PFS>5个月[8,9]。在另一项PlasmaMATCH研究中，研究者对比了以血浆和组织为样本时HER2激活突变阳性的MBC患者接受neratinib治疗的疗效，结果发现ctDNA同样可以作为样本筛选可能从neratinib获益的HER2激活突变阳性患者[10]。
ERBB2基因在胆部肿瘤中发生异常的频率高达14.9%，但以扩增为主[11]。Zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体；基于其在HER2过表达的胆部肿瘤（BTC）患者中的疗效潜力[12]，FDA授予zanidatamab突破性药物资格用于经治的ERBB2基因扩增的BTC患者，目前已经在开展zanidatamab的II期临床研究（NCT04466891）。携带ERBB2点突变的BTC患者可能从neratinib的治疗中获益。SUMMIT研究是一项评估neratinib在携带ERBB2点突变的实体瘤患者中的疗效和安全性的II期单臂篮子试验（NCT01953926）；该研究纳入了25例携带ERBB2激活突变的难治性mBTC患者，包括10例胆囊癌、11例胆管癌和4例乏特氏壶腹癌；客观缓解率和疾病获益率分别达到16%和28%， mPFS和mOS分别为2.8和5.4个月。在22例突变信息可知的患者中，S310F (n = 11; 48%）和V777L (n = 4; 17%）是最常见的突变[13]。目前正在开展tucatinib联合trastuzumab在ERBB2激活突变阳性的实体瘤中的临床研究（NCT04579380）。
尽管ERBB2基因异常（包括扩增和突变）在膀胱癌中的频率较高（>10%），尤其在膀胱微乳头癌中高于30%[14]，但目前大多数临床研究的结果并不理想，仅有2项评估HER2-ADC药物的临床试验在ERBB2扩增的患者中表现出抗肿瘤潜力[15]。ERBB2基因扩增和突变在结直肠癌中的发生频率都很低（约3%），但在RAS/BRAF野生型患者中，ERBB2基因扩增的频率略高（5%–14%）。目前NCCN指南推荐T-DXd或trastuzumab联合pertuzumab 或 lapatinib用于ERBB2扩增的转移性CRC患者的后线治疗。大多数ERBB2激活突变与CRC患者对抗EGFR单抗治疗耐药相关，尤其是激酶结构域的L755S和R784G突变[16]。目前正在开展tucatinib联合trastuzumab在ERBB2激活突变阳性的实体瘤（包括膀胱癌和CRC）中的临床研究（NCT04579380）。
针对以上基因，作为新一代液态活检精准医疗国际领军企业——慧渡医疗，自主研发的针对外周血的液态活检产品和MRD检测产品，具有灵敏度高和样本量要求量低的优势。慧渡医疗系列基因检测产品获得欧盟CE认证和英国UKCA认证（点击查看原文）, 最近获得美国FDA突破性医疗器械（BDD）认定（点击查看原文），这是国际权威监管机构对慧渡医疗技术、产品和其临床应用价值的认可。
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参考文献：
[1] Subramanian J, Katta A, Masood A, Vudem DR, Kancha RK. Emergence of ERBB2 Mutation as a Biomarker and an Actionable Target in Solid Cancers. Oncologist. 2019 Dec;24(12):e1303-e1314. [2] JTO,13(10)supplement,S323-S324,2018. [3] Prelaj A, Bottiglieri A, Proto C, et al. Poziotinib for EGFR and HER2 exon 20 insertion mutation in advanced NSCLC: Results from the expanded access program. Eur J Cancer. 2021 May;149:235-248. [4] Zhang X, Lv J, Wu Y, Qin N, Ma L, Li X, Nong J, Zhang H, Zhang Q, Yang X, Shi H, Wang J, Zhang S. HER2 Exon 20 Insertion Mutations in Lung Adenocarcinoma: Case Series and Response to Pyrotinib. Front Oncol. 2020 Jul 31;10:1162. [5] Yi Z, Rong G, Guan Y, Li J, et al. Molecular landscape and efficacy of HER2-targeted therapy in patients with HER2-mutated metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2020 Oct 30;6:59. [6] JCO.2020.38.15_suppl.3565. [7] Nayar U, Cohen O, Kapstad C, et al. Acquired HER2 mutations in ER+ metastatic breast cancer confer resistance to estrogen receptor-directed therapies. Nat Genet. 2019 Feb;51(2):207-216. [8] Smyth LM, Piha-Paul SA, Won HH. Efficacy and Determinants of Response to HER Kinase Inhibition in HER2-Mutant Metastatic Breast Cancer. Cancer Discov. 2020 Feb;10(2):198-213. [9] Ma CX, Luo J, Freedman RA, et al. The Phase II MutHER Study of Neratinib Alone and in Combination with Fulvestrant in HER2-Mutated, Non-amplified Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Apr 1;28(7):1258-1267. [10] Turner NC, Kingston B, Kilburn LS, et al. Circulating tumour DNA analysis to direct therapy in advanced breast cancer (plasmaMATCH): a multicentre, multicohort, phase 2a, platform trial. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1296-1308. [11] Kim H, Kim R, Kim HR, et al. HER2 Aberrations as a Novel Marker in Advanced Biliary Tract Cancer. Front Oncol. 2022 Feb 14;12:834104. [12] Abstract#299, JCO.2021.39.3_suppl. 299-299. [13] Abstract#4079, JCO.2022.40.16_suppl. 4079-4079. [14] HER2 as a therapeutic target in bladder cancer. EJC,volume 174, supplement 1, S10-S11, OCTOBER 01, 2022. [15] Patelli G, Zeppellini A, Spina F, et al. The evolving panorama of HER2-targeted treatments in metastatic urothelial cancer: A systematic review and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2022 Mar;104:102351. [16] Vaghi C, Mauri G, Agostara AG, Patelli G, Pizzutilo EG, Nakamura Y, Yoshino T, Siena S, Sartore-Bianchi A. The predictive role of ERBB2 point mutations in metastatic colorectal cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2022 Nov 11;112:102488.