慧渡讯息|肺癌中KRAS G12C抑制剂的临床研究进展

 

KRAS基因是实体瘤中发现最早、突变最为高发的原癌基因之一,但由于KRAS蛋白作为 ‘G蛋白’ 的特殊信号传导机制,曾一度被认为 “不可成药” 。然而sotorasib(AMG510)的上市打破了这一魔咒,靶向KRAS基因突变的药物研究已然出现百家争鸣的场面。下面,我们从分子层面分析KRAS基因在常见实体瘤中的突变特征以及热门KRAS G12C抑制剂的最新临床研究进展。

 

KRAS基因简介

KRAS基因位于12号染色体,属于RAS基因家族。在细胞内,KRAS蛋白通过与GTP结合,进入激活状态,通过磷酸化的方式激活下游信号蛋白(如RAF);同时,KRAS将GTP水解为GDP,进入失活状态。KRAS调控多个与细胞增殖、分化等相关的信号通路,包括MAPK通路、PI3K通路等[1]。KRAS基因的激活突变导致RAS蛋白处于持续激活的状态,从而通过下游信号通路的异常激活,促进肿瘤的发生发展。

KRAS简介 (a) KRAS基因结构;(b) KRAS蛋白功能;(c) KRAS信号通路

 

KRAS基因在NSCLC中的突变特征

KRAS基因突变主要发生在第12、13及61号密码子,其中第12号密码子突变约占85%,包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 及 G12V等[2]。KRAS基因在高加索NSCLC患者中的突变频率约为30%,在亚洲患者中约为10%,以 G12C突变最常见[3]

 

KRAS G12C抑制剂在NSCLC中的临床研究

1. Sotorasib(AMG510)

Sotorasib(商品名LUMAKRAS)是首个获FDA批准,用于既往至少接受过一线系统治疗的KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性成年NSCLC患者的KRAS抑制剂。

Sotorasib与KRAS G12C的半胱氨酸形成不可逆的共价键,将蛋白锁定在非活性状态,从而阻断下游信号传导,抑制细胞生长,促进细胞凋亡。基于CodeBreaK 100研究的结果,FDA于2021年5月通过加速审批程序批准了sotorasib在NSCLC中的适应症。CodeBreaK 100研究(NCT03600883)是一项在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤中评估sotorasib单药和组合疗法的疗效和安全性的多中心、单臂、开放标签的II期临床研究,共纳入126名经治的KRAS G12C突变阳性的NSCLC患者。结果显示,在124名疗效可评估的患者中,总缓解率(ORR)为36%,中位缓解持续时间(DOR)为10.0个月,58%患者的缓解持续时间(DOR)超过6个月。最常见的不良反应(AEs)包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性、咳嗽等;在50%的患者中发生严重AEs[4]

2. Adagrasib(MRTX849)

Adagrasib是Mirati Therapeutics公司研发的KRAS G12C抑制剂,能不可逆和选择性结合KRAS G12C,将其锁定在失活状态。KRYSTAL-1(NCT03785249)是一项在KRAS G12C突变阳性的实体瘤中开展的 I/II 期临床研究。截至2021年10月15日,116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受Adagrasib治疗,中位随访时间12.9个月,中位治疗时间5.7个月。结果显示,ORR达42.9%(48/112),疾病控制率(DCR)为79.5%(89/112),中位OS为12.6个月。97.4%的患者发生与治疗相关的AEs,其中≥3级AEs占45.7%[5]。目前,在KRAS G12 C突变阳性的经治转移性NSCLC患者中开展的比较adagrasib单药与多西他赛疗效的III期临床研究 (NCT04685135)正在招募中。

3. GDC-6036

GDC-6036是罗氏(Roche)研发的一个口服的、选择性、强效KRAS G12C抑制剂;NCT04449874是一项评估GDC-6036单药或联合治疗在携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和疗效的I期剂量爬坡/扩展研究。研究终点包括安全性,药代动力学和初步抗肿瘤活性等。在纳入的59例GDC-6036单药治疗的NSCLC患者中,57例患者的疗效可评估,其中26例患者经确认为部分缓解(PR),经确认的ORR为46%。88.1%的患者发生了至少一次AEs,其中最常见的AEs为恶心(76.3%)、腹泻(61%)、呕吐(54.2%)、乏力(23.7%)、食欲不振(15.3%)等[6]

4. D-1553

D-1553是由益方生物研发的一款新型KRAS G12C抑制剂。在2022年的WCLC大会上发布的口头报告报道,截至2022-05-09数据,D-1553在73例疗效可评估的KRAS G12C突变NSCLC患者中,29例患者达到PR,38例患者SD、ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)[7]

5. JDQ443

JDQ443是诺华公司开发的一种选择性KRAS G12C共价抑制剂,能够不可逆地将KRAS G12C维持在与GDP结合的失活状态。KontRASt-01研究(NCT04699188)是一项评估JDQ443单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性的II期临床研究;截至2021年12月13日,早期结果数据显示ORR达到57.0%(4/7),并且表现出可接受的安全性和耐受性。目前正在KRAS G12C突变的NSCLC和CRC中开展JDQ443的联合用药方案的临床研究[8]

6. JAB-21822

JAB-21822是加科思公司研发的KRAS G12C抑制剂。NCT05009329是一项评估JAB-21822 治疗晚期实体瘤患者的安全性和疗效的开放标签的 I/II 期临床研究。截至2022年1月28日,共纳入33例患者(22例NSCLC、9例CRC和2例胰腺癌)。早期结果显示,800mg/d剂量组的ORR为50%(5/10),DCR为100%(10/10),包括4例未确认PR;400 mg/d剂量组的ORR为80%(4/5),DCR为100%(5/5),包括2例未确认的PR。所有NSCLC患者(400 mg/d和800 mg/d)的ORR为70%(7/10),DCR为100%(10/10),包括5例未确认的PR。同时,JAB-21822耐受性良好,在剂量递增阶段无剂量限制性毒性[9]

慧渡医疗系列基因检测产品获得欧盟CE认证和英国UKCA认证(点击查看原文), 最近获得美国FDA突破性医疗器械(BDD)认定(点击查看原文),这是国际权威监管机构对慧渡医疗技术、产品和其临床应用价值的认可。

慧渡医疗坚持 “起点就是业界顶点” 的从业标准,打造液态活检行业精品,通过在中美同步运营的CAP和CLIA实验室网络,提供中美一致的检测产品和服务,为药企临床试验和患者提供全球一致的检测服务和一站式生物标志物分析。慧渡医疗百万级产能GMP工厂为慧渡医疗进一步扩大全球影响力提供了坚实基础。

 

参考文献:

[1] Friedlaender A, Drilon A, Weiss GJ, Banna GL, Addeo A. KRAS as a druggable target in NSCLC: Rising like a phoenix after decades of development failures. Cancer Treat Rev. 2020;85:101978. doi:10.1016/j.ctrv.2020.101978.

[2] Cox AD, Der CJ. Ras history: The saga continues. Small GTPases. 2010;1(1):2-27. doi:10.4161/sgtp.1.1.12178.

[3] Zheng Y, Lai Q, Zhao H, et al. Clinical characteristics and outcomes of Chinese patients with KRAS-mutant non-small cell lung cancer after chemotherapy. Cancer Commun (Lond). 2021 Nov;41(11):1234-1238.

[4] Skoulidis F, Li BT, Dy GK, el al. Govindan R. Sotorasib for Lung Cancers withKRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381.

[5] Alexander I. Spira et al. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. 2022 ASCO. Abstract 9002.

[6] Sacher A, Patel MR, Miller Jr. WH, et al. Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with non­–small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12C mutation. Presented at: 2022 World Conference on Lung Cancer; August 6-9, 2022; Vienna, Austria; Abstract OA03.04

[7] Shun Lu et al. Safety and Efficacy of D-1553 in Patients with KRAS G12C Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1 Trial. 2022 WCLC.OA03.07.

[8] Daniel S. Tan et al. Abstract CT033 – KontRASt-01: A phase Ib/II, dose-escalation study of JDQ443 in patients (pts) with advanced, KRAS G12C-mutated solid tumors.

[9] Jian Li et al. A phase I/II study of first-in-human trial of JAB-21822 (KRAS G12C inhibitor) in advanced solid tumors. 2022 ASCO. Abstract 3089.

Leave a Reply