前面我们向大家介绍了膀胱癌的基因组突变特征及重要的分子靶标，接下来我们根据最新版诊疗指南，为大家详细介绍目前膀胱尿路上皮癌的临床标准治疗方案和最新临床研究进展。
依据肿瘤是否侵犯肌层，非转移性膀胱尿路上皮癌可以区分为非肌层浸润性（NMIBC）和肌层浸润性（MIBC）膀胱癌。根据国家癌症中心发布的膀胱癌诊疗指南（2022版），经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）是非肌层浸润性癌（NMIBC）的标准治疗手段，具体见下表[1]。NMIBC患者TURBt术后复发率高，5年内复发率为24%-84%。指南推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗。常用灌注化疗药物包括：丝裂霉素、吉西他滨、吡柔比星、表柔比星、多柔比屋、羟基喜树碱等。膀胱灌注免疫治疗主要使用卡介苗（Bacille Calmette-Guérin，BCG），其它还包括铜绿假单胞菌、化脓性链球菌、红色诺卡菌制剂等生物制剂。
| 治疗方案 | 推荐级别 |
| TURBt是NMIBC患者的主要治疗手段 | 强烈推荐 |
| 可用荧光或NBI膀胱镜，提高Tis或微小病灶切除率 | 推荐 |
| 若首次TURBt不充分；电切标本无肌层组织；（TaG1/低级别肿瘤和原位癌除外）；T1期肿瘤；G3（高级别）肿瘤 | 推荐 |
| 推荐首次术后2-6周左右行二次电切 | |
| 经尿道膀胱肿瘤整块切除手术可作为NMIBC治疗 | 可选择 |
| 部分高危NMIBC亚组或极高危患者，推荐行根治性膀胱切除术 | 推荐 |
| 采用荧光或NBI膀胱镜，提高原位癌或微小病灶诊断率 | 可选择 |
| 经尿道激光手术是NMIBC患者的治疗选择 | 可选择 |
| 小低级别乳头状肿瘤可在门诊电灼 | 可选择 |
根据2022年版膀胱癌诊疗指南，新辅助化疗联合根治性全膀胱切除术是肌层浸润性癌（MIBC）患者的标准治疗方案，具体见下表[1]。
| 治疗方案 | 推荐级别 |
| 新辅助化疗 | |
| T2-4aN0M0术前以顺铂为基础的新辅助联合化疗 | 强烈推荐 |
| 新辅助化疗采用GC方案或ddMVAC或CMV方案 | 强烈推荐 |
| 不适合顺铂为基础的联合化疗患者不推荐新辅助化疗 | 可选择 |
| 手术治疗 | |
| T2-4aN0M0首选根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫 | 强烈推荐 |
| 肿瘤侵犯男性尿道前列腺部和/或其远端、女性膀胱颈部和/或其远端尿道，或手术尿道切缘阳性，行全尿道切除术 | 推荐 |
| 保留膀胱综合治疗，须充分告知风险，需依从性好，密切随访 | 推荐 |
| TURBt、化疗或同步放化疗是保留膀胱综合治疗主要方法 | 强烈推荐 |
| 尿流改道方式需与患者详细沟通，告知不同术式优缺点 | 推荐 |
| 原位新膀胱术及回肠膀胱术，是临床最常用的尿流改道术式 | 强烈推荐 |
| 辅助化疗 | |
| 未行新辅助化疗pT3-4和/或pN+推荐以顺铂为基础的化疗 | 推荐 |
| 辅助放疗 | |
| pT3-4N0-2、肿瘤残存、切缘阳性、鳞癌、腺癌或癌肉瘤、小细胞癌等 | |
| 辅助免疫治疗 | |
| 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1），仅用于临床试验的患者 |
值得注意的是，2022年ASCO-GU、ASCO和ESMO会议先后公布的三项小样本研究的结果表明，ADC药物和免疫检查点抑制剂可能会改变NMIBC和MIBC的新辅助和辅助治疗。
Enfortumab vedotin（EV）是由肿瘤表面分子nectin-4的单克隆抗体与微管破坏剂MMAE组成的抗体偶联药物。EV-103研究的队列H纳入了22例不适合顺铂化疗的cT2-T4aN0M0期MIBC患者，这些患者在手术前接受了3个周期的新辅助EV治疗。22例患者中，68.2%患者为尿路上皮癌；21例患者接受了根治性膀胱切除术（RC）+盆腔淋巴结清扫术（PLND），1例患者接受了膀胱部分切除。疗效方面：36.4%患者达到部分缓解，50.0%患者疾病稳定[2]。
另一项II期单臂RACEIT研究探究了新辅助免疫治疗联合放疗在局部晚期患者中的疗效和安全性[3]。该研究共纳入了33例患者（cT3/4 cN0/N+ cM0）接受纳武利尤单抗和放疗序贯新辅助治疗。影像学的客观缓解率ORR为70.9%（CR 16.1%，PR 54.8%），另外25.8%的患者疾病稳定；病理缓解率为ypT0 38.7%，≤ypT1 58.1%，12个月的无病生存期达90.6%。
TRUCE-02研究是一项评估替雷利珠单抗联合白紫在TURBt无法完全切除肿瘤的NMIBC患者中的疗效和安全性的单臂II期临床试验。该研究共纳入了54例患者，其中42例患者完成全部3或4个周期的治疗且疗效可评估。疗效方面：23例患者达到CR（56%）、ORR为60%；33例患者保留了膀胱（78.6%）；安全性方面：3-4级不良事件发生率低于2%[4]。
2022年，慧渡医疗联合上海交通大学附属仁济医院泌尿外科黄翼然/陈海戈教授团队在ASCO-GU大会上发表MIBC新辅助免疫治疗的最新进展，通过慧渡医疗新一代PredicineBEACON™定制化微小残留病灶（MRD）Assay，检测患者的随访采集的尿液样本，监测患者对疗法的响应，显示出比临床金标准更高的MRD监测灵敏性，对于临床患者治疗后的长期动态监控具有极高的临床应用价值（点击查看原文）。
参考文献：
[1] 膀胱癌诊疗指南（2022 年版） [2] DP Petrylak, TW Flaig, N Mar,et al. Study EV-103 Cohort H: Antitumor activity of neoadjuvant treatment with enfortumab vedotin monotherapy in patients (pts) with muscle invasive bladder cancer (MIBC) who are cisplatin-ineligible. JCO.2022.40.6_suppl.435. [3] Schmid SC, Schiller K, Lewerich J, et al. LBA75 RACE IT: A prospective, single arm, multicenter, phase II-trial to assess safety and efficacy of preoperative RAdiation therapy before radical CystEctomy combined with ImmunoTherapy in locally advanced urothelial carcinoma of the bladder (AB 65/18) – first results. Ann Oncol 2022; 33 (suppl_7):S1442. [4] HT Wang, HL Hu, YJ Niu, et al. TRUCE-02: An open label, single-arm, phase II study of tislelizumab combined with nab-paclitaxel for high-risk non-muscle-invasive urothelial bladder carcinoma. JCO.2022.40.16_suppl.4507.